Φάρμακα νέας νόσου του Alzheimer είναι σε κλινικές δοκιμές. Οι ειδικοί συμβουλεύουν συγκρατημένη αισιοδοξία.
Με πολλούς τρόπους, η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι η βιολογική ισοδύναμο μιας αργής κίνησης ναυάγιο τρένο. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι δύο σήμα κατατεθέν βλάβες του εγκεφάλου στη νόσο Αλτσχάιμερ - καταθέσεις αμυλοειδούς και νευροϊνιδιακές - εμφανίζονται δεκαετίες πριν αποκαλυπτικά συμπτώματα όπως διαταραχή της μνήμης. (Πράγματι, ένας ενεργός τομέας της γενετικής όσο και νευροαπεικόνισης της έρευνας είναι ο προσδιορισμός των προκλινικά συμπτώματα της νόσου του Alzheimer στον εγκέφαλο, αυξάνοντας την ελπίδα αξιόπιστη διάγνωση για εκείνους που διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο.)
Το γεγονός ότι η Αλτσχάιμερ παίρνει τόσο πολύ να αναπτύξουν υποδηλώνει ότι μπορεί να είναι δυνατόν να σχεδιάσει φάρμακα που εργάζονται νωρίς στη διαδικασία της νόσου, ίσως για να καθυστερήσει την έναρξη των συμπτωμάτων και την αναπηρία. Για το λόγο αυτό, οι ερευνητές έχουν τη δοκιμή ενός αριθμού τέτοιων «τροποποιητικό της νόσου» φάρμακα που στοχεύουν τις πρώτες βιολογικές αλλαγές στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Κανένα από τα τροποποιητικά της νόσου φάρμακα στην ανάπτυξη θα θεραπεύσει Αλτσχάιμερ. Αλλά ένας αριθμός από αυτούς είναι στη φάση ΙΙΙ των κλινικών δοκιμών, το τελευταίο στάδιο πριν από την FDA θα εξετάσει την έγκριση των φαρμάκων για την πώληση. Ήδη η διαφημιστική εκστρατεία των μέσων ενημέρωσης έχει αρχίσει. Τον Ιούνιο του 2007, για παράδειγμα, το δελτίο AARP διαλαλούσε στο εξώφυλλό του: «Τέλος, τα νέα φάρμακα προσφέρουν πραγματική ελπίδα για την αναστροφή της νόσου."
Δύο ειδικοί συμβουλεύουν πιο συγκρατημένη αισιοδοξία.
"Από τη μία πλευρά, αισθάνομαι τεράστια ενθουσιασμό για τις δυνατότητες αυτών των νέων φαρμάκων», λέει ο Lennart Mucke, MD, διευθυντής του Gladstone Ινστιτούτο Νευρολογικών Νοσημάτων στο Σαν Φρανσίσκο, ο οποίος έχει αξιολόγηση της έρευνας. "Είναι σε μια εντελώς νέα κατηγορία από αυτό που έχουμε σήμερα στη διάθεσή μας. Αποσκοπούν στην αιτία της νόσου του Alzheimer, όπως το αντιλαμβανόμαστε, και αυτός είναι ο λόγος για ελπίδα."
Αλλά έχει επίσης ανησυχίες. "Ένα ερώτημα είναι εάν αυτά τα φάρμακα θα είναι αρκετά αποτελεσματική για να εμποδίσει αυτή την ισχυρή ασθένεια και, ταυτόχρονα, να είναι αρκετά ασφαλές ώστε να λαμβάνεται για μεγάλα χρονικά διαστήματα." Η πρόκληση είναι ιδιαίτερα δύσκολο, σημειώνει, επειδή Αλτσχάιμερ πλήττει κυρίως τους ηλικιωμένους, οι οποίοι μπορούν να παίρνουν φάρμακα για άλλες χρόνιες ασθένειες. «Ένα φάρμακο μπορεί να είναι ασφαλές όταν χορηγείται μόνη της, αλλά αν κάποιος παίρνει πολλαπλά φάρμακα, διατρέχετε τον κίνδυνο της αλληλεπίδρασης φαρμάκου."
Daniel D. Christensen, MD, καθηγητής της ψυχιατρικής, νευρολογίας και φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο της Γιούτα Ινστιτούτο Νευροψυχιατρικής, βλέπει επίσης λόγος για ελπίδα και με επιφύλαξη. Ο συγγραφέας του μια άλλη αναθεώρηση, έχει διατελέσει σύμβουλος σε μία από τις φαρμακευτικές εταιρείες που εμπλέκονται στην έρευνα για τροποποιητές της νόσου. "Από τη μία πλευρά, η βασική επιστήμη πίσω από αυτά τα φάρμακα φαίνεται καλό, και δεν υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι μια αν όχι πολλά από αυτά μπορεί να τα καταφέρει", λέει. "Από την άλλη πλευρά, δεν θα γνωρίζουμε σίγουρα μέχρι την μελέτη φάσης ΙΙΙ επιβεβαιώνει στους ανθρώπους αυτό που βλέπουμε στο εργαστήριο."
Αναζητώντας νωρίς στόχοι
Οι πέντε φάρμακα επί του παρόντος εγκεκριμένη από την FDA για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer - δονεπεζίλη (Aricept), γκαλανταμίνη (Razadyne), μεμαντίνη (Namenda), η rivastigmine (Exelon), και τακρίνη (Cognex) - όλα τα ελλείμματα νευροδιαβιβαστή στόχο που συμβαίνουν σχετικά αργά στην ασθένεια διαδικασία. Θα ανακουφίσει τα συμπτώματα μόνο μέτρια, και δεν κάνουν τίποτα σημαντικό για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου.
Τα τροποποιητικά της νόσου φάρμακα στην ανάπτυξη στόχου πολύ νωρίτερα βιολογικές ανωμαλίες, ιδιαίτερα την ακολουθία των γεγονότων που συμβάλλουν στην ανάπτυξη των πλακών αμυλοειδούς (βλέπε πίνακα). Σχηματισμό πλάκας αρχίζει όταν μια πρωτεΐνη του εγκεφάλου, πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς (ΑΡΡ), διασπάται σε πεπτίδια με διάφορα ένζυμα, γνωστά ως σεκρετάσες. Οι πλάκες αποτελούνται από διάφορες μορφές των πεπτιδίων β-αμυλοειδούς, κάποια σχετικά καλοήθεις και άλλοι πιο τοξικά.
Συνήθως το πεπτίδιο β-αμυλοειδούς θεωρείται πιο τοξικά, Α 42;, αποτελεί λιγότερο από το 5% του βήτα-αμυλοειδούς φορτίο στον εγκέφαλο. Αλλά ένας συνδυασμός γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων μπορεί να ανατρέψει την ισορροπία προς μεγαλύτερη Ένα; 42 παραγωγής. Σύμφωνα με μια κορυφαία θεωρία για Alzheimer, αυτό θέτει σε κίνηση έναν καταρράκτη των βιολογικών γεγονότων που οδηγούν σε συσσώρευση των τοξικών βήτα-αμυλοειδούς πλάκας γύρω από νευρώνες, οι οποίοι με τη σειρά του πυροδοτεί νευροεκφυλισμό σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι αναγκαία για τη μνήμη και τη σκέψη.
Τα τροποποιητικά της νόσου φάρμακα στην ανάπτυξη εργασιών με διάφορους τρόπους, αλλά όλοι επιδιώκουν είτε να μειώσουν την παραγωγή τοξικών βήτα-αμυλοειδή πεπτίδια ή να τους αποτρέψει από τη συσσώρευση στον εγκέφαλο. Ο απώτερος στόχος είναι να βρείτε αν - με το φράξιμο της πλάκας - αυτά τα φάρμακα μπορούν να καθυστερήσουν ή λειτουργική γνωστική εξασθένηση σε άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ.
Πειραματική τροποποιητικά της νόσου φάρμακα για το Αλτσχάιμερ | ||
Γενική ονομασία (εμπορική ονομασία εάν είναι διαθέσιμο) | Μηχανισμός δράσης | Σχόλια |
Αναστολείς παραγωγή αμυλοειδούς | ||
LY450139 | Μια εκλεκτικούς αναστολείς γ-σεκρετάσης | Μελέτη φάσης ΙΙΙ προγραμματιστεί |
Tarenflurbil (Flurizan) | Ένα επιλεκτικό παράγοντα Αβ 42-χαμήλωμα | Μετά το φάρμακο απέτυχε να έχουν καλύτερες επιδόσεις από ό, τι το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της μελέτες φάσης ΙΙΙ, η εταιρεία σταμάτησε την ανάπτυξη |
Πράκτορες με άλλους μηχανισμούς | ||
Bapineuzumab | Μονοκλωνικού αντι-αμυλοειδούς αντίσωμα | Δοκιμές Φάσης ΙΙΙ που προτείνονται |
Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη | Αίμα προερχόμενο προϊόν που περιέχει φυσικώς ενυπάρχοντα αντισώματα έναντι βήτα-αμυλοειδούς | Ήδη το FDA για τα άτομα με διαταραχές του ανοσοποιητικού? Δοκιμάζεται για Αλτσχάιμερ |
Tramiprosate (Alzhemed) | Παράγοντας αντι-συσσωμάτωσης | Τα δεδομένα από μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, είναι δύσκολο να ερμηνευθούν |
Η μείωση της παραγωγής β-αμυλοειδούς
Μια κατηγορία φαρμάκων που αποσκοπεί στη μείωση των τοξικών παραγωγή β-αμυλοειδούς δρώντας σε συγκεκριμένα ένζυμα που διασπούν ΑΡΡ.
Gamma-σεκρετάσης αναστολείς. Μία ένωση για την οποία μια φάση ΙΙΙ κλινική δοκιμή έχει προγραμματιστεί είναι LY450139. Φάσης ΙΙ μελέτες αυτής της ένωσης ερευνά ένα φάσμα δόσεων φαρμάκου σε ένα μικρό αριθμό ασθενών που ανέφεραν ότι αυτή η ένωση μειωμένα επίπεδα β-αμυλοειδούς στο αίμα με έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, βήτα-αμυλοειδούς επίπεδα δεν μειώθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό που κατακλύζει το νευρικό σύστημα, υποδεικνύοντας ότι τα επίπεδα στον εγκέφαλο μπορεί επίσης να μην έχουν πέσει. Περαιτέρω, καμία μεταβολή αναφέρθηκε στη γνωστική λειτουργία των συμμετεχόντων, αν και αυτό μπορεί να οφείλεται στη μικρή διάρκεια των μελετών.
Ορισμένοι νευροεπιστήμονες είναι επίσης την ανησυχία ότι LY450139 δεν είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της γ-σεκρετάσης, η οποία διασπά όχι μόνο APP, αλλά και άλλες πρωτεΐνες του εγκεφάλου. Έρευνα σε ποντικούς και κατώτερους οργανισμούς έχει δείξει ότι τέτοια μη-εκλεκτικούς αναστολείς γάμμα-εκκριτάσης μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και του γαστρεντερικού συστήματος. Έτσι, LY450139 και άλλες εκλεκτικούς παράγοντες μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες που θα αντισταθμίσουν οποιαδήποτε όφελος για τους ανθρώπους με νόσο Αλτσχάιμερ.
Μερικοί ερευνητές πιστεύουν ότι περισσότερο εκλεκτικοί αναστολείς γάμμα-εκκριτάσης, σε πολύ πρώιμη ανάπτυξη, μπορεί να αποδειχθούν καλύτερες επιλογές ως τροποποιητές της νόσου.
Επιλεκτική Αβ 42-παράγοντες μείωσης. Αυτά τα φάρμακα μειώνουν ειδικά ένα; 42 επίπεδα στον εγκέφαλο. Το πρώτο φάρμακο αυτής της κατηγορίας για να φτάσει αργά στάδιο των δοκιμών, tarenflurbil (Flurizan), απέτυχαν σε δοκιμές φάσης III. Η εταιρεία έχει σταματήσει να εργάζονται σε αυτό.
Πρόληψη συσσώρευσης αμυλοειδούς
Φυσικά, το πρόβλημα δεν είναι μόνο παραγωγή τοξικών βήτα-αμυλοειδούς, αλλά επίσης και η συσσώρευση αυτών των πεπτιδίων σε κολλώδη αμυλοειδείς πλάκες κοντά νευρώνες. Αρκετά φάρμακα που εμποδίζουν τη συσσώρευση αμυλοειδούς - είτε με την αύξηση της κάθαρσης του βήτα-αμυλοειδούς ή πρόληψη της συσσωμάτωσης αυτών των πεπτιδίων - είναι σε εξέλιξη.
Εμβόλια. Εμβόλια Πειραματική Αλτσχάιμερ επιστρατεύσει το ανοσοποιητικό σύστημα για να καθαρίσετε τον εγκέφαλο των τοξικών βήτα-αμυλοειδούς, αλλά μέχρι στιγμής αυτή η προσέγγιση ήταν επικίνδυνη. Οι ερευνητές σταματήσει τις κλινικές δοκιμές ενός εμβολίου πρώτης γενιάς, AN-1792, αφού προκάλεσε ένα μη θανατηφόρο φλεγμονή του εγκεφάλου σε 6% των ατόμων που έλαβαν εμβόλια.
Οι ερευνητές προσπαθούν να αναπτύξουν ένα ασφαλέστερο εμβόλιο της νόσου του Alzheimer. Η πιο πολλά υποσχόμενη στρατηγική φαίνεται να είναι η «παθητική» ανοσοποίηση, η οποία περιλαμβάνει την έγχυση σε ασθενείς με έτοιμα αντισώματα προς βήτα-αμυλοειδούς. Με αυτό τον τρόπο, οι ερευνητές ελπίζουν να αποφύγουν σπρώξιμο το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου να παράγει κύτταρα τα οποία μπορεί να επιτεθούν σε υγιή εγκεφαλικό ιστό, όπως συνέβη στην περίπτωση του AN-1792.
Ένας τέτοιος παράγοντας, bapineuzumab, είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει και καθαρίζει βήτα-αμυλοειδούς. Μελέτες Φάσης ΙΙ σε εξέλιξη περιλαμβάνουν περισσότερα από 200 άτομα με ήπια έως μέτρια νόσο, οι οποίοι λαμβάνουν διάφορες δόσεις bapineuzumab. Στην Ευρώπη, 30 συμμετέχοντες υποβάλλονται επίσης σε τομογραφίες εγκεφάλου για να διαπιστωθεί αν το φάρμακο είναι η εκκαθάριση καταθέσεις αμυλοειδούς πλάκας. Μια μελέτη φάσης III έχει ανακοινωθεί, αλλά δεν έχει ακόμη αρχίσει.
Ένας άλλος παράγοντας παθητική ανοσοποίηση, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, είναι στη φάση ΙΙ δοκιμές για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Επειδή αυτή η ουσία είναι ήδη FDA-εγκριθεί για τη θεραπεία τα άτομα με ανεπάρκειες του ανοσοποιητικού, το προφίλ ασφαλείας του είναι γνωστά? Αν θα είναι αποτελεσματική ως τροποποιητής της νόσου σε ερείπια του Αλτσχάιμερ για να δει. Οι ερευνητές είναι αισιόδοξοι, ωστόσο, επειδή ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη έχει τόσο αντι-αμυλοειδούς και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που μπορεί να είναι χρήσιμη στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Anti-συσσωμάτωσης παράγοντα. Tramiprosate (Alzhemed) είναι ένα φάρμακο που εμποδίζει; 42 πεπτίδια από κολλήσουν μεταξύ τους (μια θεωρία είναι ότι αυτό είναι το στάδιο κατά το οποίο γίνονται ιδιαίτερα τοξικά). Παρότι μια μελέτη φάσης ΙΙ που δημιουργείται αισιοδοξία, ερευνητές ανακοίνωσαν στο Διεθνές Συνέδριο του Συνδέσμου Αλτσχάιμερ για την πρόληψη της άνοιας τον Ιούνιο του 2007 ότι τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙΙ ήταν δύσκολο να ερμηνευθούν. Αυτό μετρίασε τις προσδοκίες για την επιτυχία, αν και τίποτα δεν έχει δημοσιευθεί ακόμα.
Κοιτώντας προς το μέλλον
Ενώ το μεγαλύτερο μέρος της ερευνητικής προσπάθειας μέχρι σήμερα έχει επικεντρωθεί σε β-αμυλοειδούς, οι ερευνητές γνωρίζουν ότι περιορίζονται από μια πολύ προκαταρκτική κατανόηση της παθολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ. Οι επιστήμονες είναι σίγουροι ότι θα εντοπίσει άλλες ενδιαφέροντες στόχοι της θεραπείας, καθώς επεξεργάζεται τις λεπτομέρειες των γενετικών και περιβαλλοντικών αιτιών του μια οδυνηρή και δαπανηρή πρόβλημα υγείας.