Ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Αρχισυντάκτης Marc Β. Garnick, MD, * συζητά τις επιλογές και τις διαμάχες

Τα ανδρογόνα, η οικογένεια των αρσενικών ορμονών του φύλου που περιλαμβάνει η τεστοστερόνη, η λειτουργία ως καύσιμο για την ανάπτυξη - μια ποιότητα που εξηγεί τον κεντρικό τους ρόλο τόσο στην φυσιολογική ανάπτυξη και τον καρκίνο του προστάτη. Σε αγόρια, τα ανδρογόνα προκαλέσει όχι μόνο τη σεξουαλική ανάπτυξη, αλλά και να συμβάλει σε μια βαθύτερη φωνή, μια γενειάδα, και την αύξηση της μυϊκής δύναμης και της οστικής μάζας. Όταν ο καρκίνος του προστάτη αναπτύσσεται, ωστόσο, αυτό το ανδρογόνο καυσίμων συμβάλλει στην ανάπτυξη του όγκου και της εξέλιξης.

Περίπου 90% έως 95% των ανδρογόνων που παράγονται στους όρχεις, ενώ ένα άλλο 5% έως 10% παράγονται από τα επινεφρίδια. Η θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων, ευρύτερα γνωστή ως ορμονική θεραπεία, είναι ένα από τα πιο ισχυρά όπλα στον αγώνα κατά του καρκίνου του προστάτη, επειδή μειώνει σημαντικά την παροχή καυσίμου που τροφοδοτεί κακοήθη ανάπτυξη. Θεραπείες ορμονικής παραγωγής πλέον διαθέσιμα τεστοστερόνης στόχος από τους όρχεις ή δραστηριότητα ανδρογόνων στον οργανισμό.

Αναπτύχθηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 1940, με βάση τις μελέτες από τον Δρ Charles Huggins και άλλους ερευνητές στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, η θεραπεία ορμόνης που παράγεται τέτοια δραματική πρώτα αποτελέσματα ότι οι ερευνητές πίστευαν ότι είχαν βρει έναν τρόπο για να θεραπεύσει τον καρκίνο του προστάτη. Δυστυχώς, οι μακροπρόθεσμες κλινικές δοκιμές αργότερα έδειξε αυτό που σήμερα γνωρίζουμε για να είναι η περίπτωση: ο καρκίνος του προστάτη Τελικά γίνεται ανθεκτικό στη θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων και εξελίσσεται.

Δεν ξέρουμε ακόμη γιατί οι άνδρες με καρκίνο του προστάτη αναπτύσσουν αντίσταση ανδρογόνων, αλλά ένας κορυφαίος θεωρία είναι ότι οι όγκοι του προστάτη περιέχουν διαφορετικούς τύπους κυττάρων, μερικά από τα οποία είναι ανθεκτικά στην ορμονική θεραπεία. Τελικά, αυτά τα ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα του προστάτη πολλαπλασιάζονται και οι προκαταβολές της νόσου. Αλλά ακόμα και αν δεν θεραπεύει τον καρκίνο του προστάτη, θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί να κρατήσει στο κόλπο για χρόνια. Στην πραγματικότητα, ένας από τους ασθενείς μου, τώρα έχει σε κάποιο είδος ορμονικής θεραπείας για σχεδόν 16 χρόνια.

Μόλις προορίζεται αποκλειστικά ως θεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, η θεραπεία ορμονικής χρησιμοποιείται πλέον και σε μια ποικιλία άλλων τρόπων. Και τις επιλογές φαρμακευτική αγωγή - όσον αφορά τόσο τον αριθμό των διαθέσιμων φαρμάκων και τις επιλογές για το χρόνο και τη διάρκεια της θεραπείας - έχουν επίσης εξελιχθεί και να βελτιωθεί.

Αυτό το άρθρο χρησιμεύει ως βασική εκκινητής για ορμονική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη. Εξηγεί πότε πρέπει να εξετάσει τη θεραπεία ορμονών, τι οι επιλογές σας είναι από την άποψη των φαρμάκων ή συνδυασμών φαρμάκων, και τι πρέπει να ξέρετε για τις παρενέργειες. Τέλος, διερευνά αρκετές διαμάχες συζητείται επί του παρόντος από ιατρικούς εμπειρογνώμονες, και όπου στέκομαι σε αυτά τα θέματα. Μελλοντικές προοπτικές άρθρα θα σκαλίζω ορισμένα από τα θέματα αυτά με περισσότερες λεπτομέρειες. (Αν θέλετε να μάθετε περισσότερα για τη δική σας, βλ. «Ιστορία και επισκοπήσεις της ορμονικής θεραπείας.")

Πότε πρέπει να εξετάσει τη θεραπεία ορμονών

Θεραπεία με αυξητική ορμόνη είναι μια θεραπευτική επιλογή για τους άνδρες με καρκίνο του προστάτη σε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες καταστάσεις:

• όταν ο καρκίνος έχει κάνει μετάσταση πέρα ​​από τον προστάτη

• όταν ο καρκίνος είναι περιορισμένος στον προστάτη, αλλά η θεραπεία ορμονικής χρησιμοποιείται για να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ακτινοβολία ή να συρρικνωθεί το μέγεθος ενός όγκου πριν από την βραχυθεραπεία

• όταν το PSA αρχίζει να αυξάνεται κάποια στιγμή μετά την αρχική θεραπεία με χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, αναφέροντας τον καρκίνο μπορεί να έχουν υποτροπιάσει.

Δεν είναι όλοι οι γιατροί συμφωνούν σχετικά με το πότε να χρησιμοποιήσει θεραπεία με αυξητική ορμόνη, ή πώς να το διαχειριστεί. Πράγματι, αυτός είναι ένας τομέας που απαιτεί ένα γιατρό να ασκήσει τόσο τέχνη ως επιστήμη στην κλινική πράξη. Θα πρέπει επίσης να γνωρίζουν ότι οι παρενέργειες μπορεί να είναι αποκαρδιωτική, αν και οι περισσότεροι άνδρες ανέχονται τη θεραπεία αρκετά καλά. Θα συζητήσουμε καινοτόμους τρόπους για να ασχοληθεί με αυτές τις παρενέργειες στα επόμενα τεύχη του προοπτικές. Προς το παρόν, να γνωρίζουν τους (βλέπε "παρενέργειες της ορμονικής θεραπείας").

Συστηματική θεραπεία για μεταστατική νόσο

Η πιο κοινή χρήση της θεραπείας ορμονικής σήμερα είναι για τη θεραπεία άνδρες των οποίων ο καρκίνος του προστάτη έχει κάνει μετάσταση σε άλλα μέρη του σώματος. Εάν κύτταρα καρκίνου προστάτη ξεφύγουν από την προστάτη, μεταναστεύουν πρώτα στις περιβάλλουσες δομές, όπως τα σπερματικά κυστίδια και των λεμφαδένων, και αργότερα στα οστά ή, σπανιότερα, σε άλλους μαλακούς ιστούς.

Ορμονική θεραπεία συνιστάται ως παρηγορητική θεραπεία, για την ανακούφιση από τα συμπτώματα, όπως πόνο στα οστά. Και ενώ θεραπεία με αυξητική ορμόνη δεν είναι μια θεραπεία, κατά το ότι δεν μπορεί να εξαλείψει τελείως τον καρκίνο του προστάτη, εκτείνεται συχνά ζωής για πολλά χρόνια. Με τη μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης, η ορμονική θεραπεία μπορεί να συρρικνώσει τον όγκο του προστάτη και μεταστάσεις του και να επιβραδύνει την περαιτέρω εξέλιξη του καρκίνου για τόσο πολύ καιρό ότι μερικές φορές ένας άνθρωπος με αυτή την ασθένεια πεθαίνει από κάτι άλλο εκτός από τον καρκίνο του προστάτη.

Παραδοσιακά, οι γιατροί πίστευαν ότι ήταν καλύτερο να συνταγογραφήσουν θεραπεία με αυξητική ορμόνη, το συντομότερο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη έχει ανακαλυφθεί, και συνιστάται στους ασθενείς να συνεχίσουν τη θεραπεία ορμονών για το υπόλοιπο της ζωής τους. Παρά το γεγονός ότι η στρατηγική αυτή επεκτάθηκε τις ζωές πολλών ανθρώπων, οι ανησυχίες για την ποιότητα της ζωής ζητήματα πυροδότησε μια σειρά από μελέτες, στις οποίες οι ερευνητές προσπάθησαν να καθορίσουν αν οι άνδρες με μεταστατική νόσο που ήταν ανιχνεύσιμο μόνο στους λεμφαδένες ή σε σπινθηρογραφήματα οστών - αλλά δεν ήταν ακόμη προκαλώντας συμπτώματα - θα μπορούσε να καθυστερήσει την θεραπεία με αυξητική ορμόνη. Για παράδειγμα, αν ένας άνδρας είχε μόνο μία ή δύο βλάβες των οστών, αλλά όχι πόνο και δεν υπάρχει κίνδυνος για το νωτιαίο μυελό, υπήρχε κανένα όφελος να περιμένουν μέχρι που πραγματικά βιώσει τον πόνο από τον καρκίνο πριν από την έναρξη της θεραπείας εκεί;

Οι περισσότερες μελέτες που έχουν εξετάσει αυτό το ζήτημα, ωστόσο, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η έναρξη της θεραπείας ορμονικής νωρίς, αμέσως μετά την ανακάλυψη των μεταστάσεων, να επιτευχθούν καλύτερα αποτελέσματα, ακόμη και σε άνδρες των οποίων η νόσος είχε εξαπλωθεί μόνο στους λεμφαδένες. Για παράδειγμα, ένα μικρό αλλά συχνά αναφερθείσα μελέτη, που δημοσιεύθηκε το 1999 στο New England Journal of Medicine, διαπίστωσε ότι το 77% των ανδρών που είχαν καρκίνο του προστάτη με λεμφαδενικές μεταστάσεις και επέλεξε να υποβληθούν σε θεραπεία με αυξητική ορμόνη ήταν ακόμα ζωντανός και δεν είχε καμία υποτροπή της νόσου περίπου επτά χρόνια αργότερα, σε σύγκριση με μόνο το 18% των ανδρών που αποφάσισε να παραιτηθεί από ορμονική θεραπεία μέχρι την εξάπλωση του καρκίνου στα οστά ή τους πνεύμονες. Μια πιο πρόσφατη ανάλυση από την ίδια ομάδα ερευνητών διαπίστωσε ότι αυτές οι τάσεις που πραγματοποιήθηκε την πάροδο του χρόνου (βλ. Πίνακα 4).

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η έναρξη της θεραπείας με αυξητική νωρίς αυξάνει τους χρόνους επιβίωσης, οι καθυστερήσεις εξέλιξης του καρκίνου, και τα αποτελέσματα σε καλύτερη ποιότητα ζωής. Ωστόσο, σε μία κριτική τέσσερις μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2.167 άνδρες με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, το Cochrane Collaboration (διεθνούς κύρους οργάνωση που είναι γνωστή για την ανεξάρτητη ανάλυση) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με αυξητική νωρίς είχε προσφέρει μόνο ένα μικρό συνολικό όφελος επιβίωσης σε θεραπεία με καθυστέρηση, και προειδοποίησε ότι περισσότερη έρευνα για το θέμα πρέπει να γίνει.

Αν και συζήτηση για το θέμα αυτό συνεχίζεται, στις περισσότερες περιπτώσεις, που συμβουλεύουν τους ασθενείς μου με μεταστατική νόσο να ξεκινήσετε τη θεραπεία ορμονών νωρίς. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για κάποιον με μεταστάσεις της σπονδυλικής στήλης, επειδή ένα κάταγμα οστού ή επέκταση του καρκίνου στην περιοχή του νωτιαίου μυελού μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κινητικότητα, ακόμα και παράλυση. Ευτυχώς, αυτό είναι ένα σπάνιο γεγονός. (Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την έρευνα στον τομέα αυτό, ανατρέξτε στην ενότητα "Ορμονική θεραπεία:. Άμεση σχέση με την καθυστερημένη")

Εισαγωγική και επικουρική ορμονική θεραπεία για τη φάση εκκίνησης ή προχωρημένη νόσο σε περιφερειακό επίπεδο

Ορμονική θεραπεία δίνεται μερικές φορές σε συνδυασμό με μια οριστική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, όπως η θεραπεία ακτινοβολίας, με στόχο τη βελτίωση της υγείας. Όταν η θεραπεία με αυξητική ορμόνη δίνεται εκ των προτέρων για μια πρωτοβάθμια επεξεργασία, είναι γνωστό ως εισαγωγική θεραπεία? Όταν είναι δεδομένη κατά τη διάρκεια ή μετά από μια πρωτοβάθμια επεξεργασία, είναι γνωστό ως επικουρική θεραπεία.

Σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία. Ένας αριθμός από μελέτες έχουν δείξει ότι οι άνδρες με καρκίνο του προστάτη πρώιμου σταδίου είναι πιο πιθανό να θεραπευτεί ορμονοθεραπεία όταν χορηγείται σε συνδυασμό με θεραπεία με ακτινοβολία (βλέπε Πίνακα 5 για τα αποτελέσματα μίας μελέτης). Ακόμα και όταν η νόσος έχει προχωρήσει σε περιφερειακό επίπεδο, πράγμα που σημαίνει ότι έχει προχωρήσει σε ιστούς που περιβάλλουν άμεσα τον προστάτη αδένα, εισαγωγική θεραπεία ορμονικής μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης και υποτροπής (βλέπε "Αποδείξεις για το συνδυασμό ορμονική θεραπεία και θεραπεία με ακτινοβολία").

Παρόλο που δεν μπορούμε να κατανοήσουμε αυτό το φαινόμενο εντελώς, μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι μια δόση της ακτινοβολίας είναι πιο αποτελεσματική στην θανάτωση των καρκινικών κυττάρων όταν δίνεται στη ρύθμιση της στέρησης ανδρογόνων. Μία κύρια θεωρία σχετικά με το γιατί συμβαίνει αυτό είναι ότι ο συνδυασμός της θεραπείας με ακτινοβολία και ορμονοθεραπεία ενεργοποιεί κάποιο τρόπο το ανοσοποιητικό σύστημα, έτσι ώστε τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος επιτίθενται και σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα.

Θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για οπουδήποτε από τρεις έως έξι μήνες πριν από τη βραχυθεραπεία όταν προστάτη αδένα ενός ανθρώπου είναι μεγάλο, συνήθως ορίζεται ως μεγαλύτερο από 50 γραμμάρια. Σε αυτή την κατάσταση, εισαγωγική θεραπεία ορμονικής χρησιμοποιείται για να συρρικνωθεί του αδένα του προστάτη για να επιτρέψει την καλύτερη εμφύτευση ραδιενεργών σπόρων, έτσι ώστε η σωστή δόση ακτινοβολίας μπορεί να χορηγηθεί.

Σε συνδυασμό με τη ριζική προστατεκτομή. Τα αποτελέσματα του συνδυασμού ορμονική θεραπεία και η χειρουργική επέμβαση έχουν αναμιχθεί. Από τη μία πλευρά, εισαγωγική θεραπεία ορμόνη είναι αποτελεσματικό στην "κάτω-στάσης» της νόσου πριν από την επέμβαση με τη συρρίκνωση του πρωτογενούς όγκου και εξάλειψη μικρομεταστάσεων. Βραχυπρόθεσμες μελέτες ήταν ενθαρρυντικά και δείχνουν ότι η εισαγωγική θεραπεία με αυξητική ορμόνη μειώνει τον κίνδυνο για την εξεύρεση θετικό περιθώριο στην αποκόπηκε ιστό. Από την άλλη πλευρά, οι μακροπρόθεσμες μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με αυξητική ορμόνη neoadjuvant δεν επεκτείνει το χρόνο να βιοχημική υποτροπή ή βελτίωση της επιβίωσης. (Για παραδείγματα μελετών, ανατρέξτε στην ενότητα "Ενδείξεις σχετικά με την ορμονική θεραπεία και η προστατεκτομή.")

Δευτεροβάθμια επεξεργασία μετά από υποτροπή

Θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως δευτερεύον ή "διάσωσης" αγωγή όταν αυξάνονται τα επίπεδα του PSA μετά την αρχική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, που δείχνει ο καρκίνος έχει επιστρέψει. Αυτή η κατάσταση, γνωστή και ως βιοχημική υποτροπή, συζητήθηκε εκτενώς στο Τόμος 1, Τεύχος 2 του προοπτικές, γι 'αυτό δεν θα το επαναλάβω εδώ. Τα κυριότερα σημεία που πρέπει να θυμάστε είναι ότι η θεραπεία με αυξητική ορμόνη είναι πιο συχνά χρησιμοποιείται ως θεραπεία διάσωσης όταν το PSA χρόνος για διπλασιασμό είναι μικρότερη των έξι μηνών, δηλώνοντας ότι ο καρκίνος είναι επιθετικός ή μπορεί να έχουν ήδη κάνει μετάσταση.

Επιλογές σε θεραπεία με αυξητική ορμόνη

Επίπεδα τεστοστερόνης στον οργανισμό μπορεί να μειωθεί είτε χειρουργικά είτε με φάρμακα. Η χειρουργική επιλογή είναι ευνουχισμό, επιτυγχάνεται με την αφαίρεση των όρχεων κατά τη διάρκεια μιας αμφίπλευρη ορχεκτομή. Μόλις η μόνη επιλογή, τότε έχει αντικατασταθεί από τα φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα τεστοστερόνης στα ποσά που επιτυγχάνεται με χειρουργική επέμβαση.

Για τους άνδρες, τα κανονικά επίπεδα τεστοστερόνης κυμαίνονται από 300 έως 1000 ng / dl. Η FDA απαιτεί ότι κάθε νέο φάρμακο που χρησιμοποιείται στην ορμονοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη χαμηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης σε 50 ng / dl ή λιγότερο. Στην πράξη μου, συνήθως προσπαθούν να χαμηλότερα επίπεδα ακόμη περισσότερο, έως 20 ng / dl.

Orchiectomy

Επειδή περισσότερο από το 90% των ανδρογόνων που παράγονται στους όρχεις, διμερή ορχεκτομή μειώνει σημαντικά τα επίπεδα τεστοστερόνης στον οργανισμό. Η επέμβαση μπορεί να γίνει σε μια βάση εξωτερικών ασθενών. Ο χειρουργός ανοίγει το όσχεο, και στη συνέχεια αφαιρεί τους όρχεις, διατηρώντας τα αιμοφόρα αγγεία και τα νεύρα. Αν ένας άνθρωπος ανησυχεί για το πώς τα γεννητικά του όργανα θα δούμε μετά την επέμβαση, είναι δυνατόν να έχουν τα χειρουργός ένθετο αλατούχα μοσχεύματα στο όσχεο, η οποία θα φαίνονται και να αισθάνονται σαν όρχεις. Συχνά, όμως, ο σπερματικός τόνος εξακολουθεί να είναι παρούσα, καθώς και ορισμένα περιβάλλοντα όρχεων δομές, εμποδίζοντας έτσι την εμφάνιση ενός "κενού όσχεο."

Αν και η λειτουργία είναι σχετικά απλή, πολλοί άνδρες θεωρούν ότι είναι ψυχολογικά καταστρεπτική για να χάσει όρχεις τους - και για το λόγο αυτό και μόνο να αποφασίσει εναντίον της. Ένας άλλος παράγοντας που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι ότι, σε αντίθεση με τις επιλογές φαρμάκων, ορχεκτομή είναι μόνιμη. Μερικοί άνδρες συνεχίζουν να επιλέγουν αυτήν την επιλογή, ωστόσο, επειδή παραμένει ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για τη μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης, και εξαλείφει τις δαπάνες για φάρμακα και πολλαπλές επισκέψεις για την οθόνη σης παρενέργειες που θα χρειαστούν για να επιτύχουν τα ίδια αποτελέσματα. Η επιλογή της ορχεκτομή είναι επίσης μερικές φορές συνιστάται για τους ηλικιωμένους άνδρες που δεν μπορούν να επισκεφθούν εύκολα ένα γιατρό για μια ένεση φαρμακευτική αγωγή, ή που δεν μπορούν να διακινδυνεύσουν τις καρδιαγγειακές παρενέργειες διαιθυλοστιλβελστρόλης (DES).

LHRH αγωνιστές

Ωχρινοτρόπου ορμόνης απελευθέρωσης ορμόνης (LHRH) εκκρίνεται από τον υποθάλαμο, στέλνοντας το πρώτο ουσιαστικό χημικού σήματος για την παραγωγή τεστοστερόνης (βλέπε Σχήμα 3). Αγωνιστές LHRH είναι από τις πιο δημοφιλείς επιλογές για τη θεραπεία ορμονών στον καρκίνο του προστάτη. Αυτά τα φάρμακα λειτουργούν κεντρικά, στον εγκέφαλο. (Επειδή LHRH είναι μερικές φορές ονομάζεται GnRH, ή ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης, αυτά τα φάρμακα είναι μερικές φορές αναφέρεται ως αγωνιστές της GnRH.)

Οι αγωνιστές LHRH που παρατίθενται στον Πίνακα 6. Επειδή αυτά τα φάρμακα είναι τα πεπτίδια, τα οποία θα κατανέμονται στο πεπτικό σύστημα εάν λαμβάνεται από το στόμα, δεν μπορεί να χορηγηθεί σε μορφή χαπιού. Αντ 'αυτού, οι αγωνιστές LHRH ενίεται μέσα σε μυ ή του λιπώδους ιστού κάτω από το δέρμα. Τα πρώτα LHRH αγωνιστές ήταν αυτο-ενίεται σε καθημερινή βάση από τους ασθενείς, σαν ινσουλίνη. Αλλά σήμερα "depot" σκευάσματα είναι διαθέσιμα, τα οποία μπορούν να εμφυτεύονται κάτω από το δέρμα για να παρέχει παρατεταμένη απελευθέρωση του φαρμάκου. Τέτοια σκευάσματα αποθέματος μπορεί να δοθεί οπουδήποτε από μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες για μία φορά ετησίως.

Αγωνιστές LHRH είναι δημοφιλής επειδή δεν προκαλούν όσες καρδιαγγειακά προβλήματα και άλλες παρενέργειες, όπως DES κάνει. Ακόμα κι έτσι, η έρευνα δείχνει ότι η χρήση αυτών των φαρμάκων μπορεί να αυξήσει την ολική χοληστερόλη και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, καθώς και τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και τον κίνδυνο του διαβήτη, τα οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο να υποστεί καρδιακή προσβολή (βλ. "καρδιαγγειακός κίνδυνος»). Για να εξασφαλιστεί ότι μπορείτε να πάρετε αυτά τα φάρμακα με ασφάλεια, ο γιατρός σας θα μετρήσει το σάκχαρό σας και χοληστερόλη επίπεδα, και μπορεί να συστήσει μια άσκηση στρες τεστ για να καθοριστεί η συνολική υγεία της καρδιάς σας.

Αγωνιστές LHRH κοστίζουν περισσότερο από ό, τι DES και απαιτούν πιο συχνές επισκέψεις γιατρού. Πιο σημαντικά, αγωνιστές LHRH προκαλέσει προσωρινή αύξηση της τεστοστερόνης, που κατά κανόνα διαρκεί περίπου τρεις εβδομάδες έως ένα μήνα, η οποία την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη καύσιμα. Μολονότι ο καρκίνος θα υποχωρούν μόλις τελειώσει το κύμα και τα επίπεδα τεστοστερόνης πέφτουν κατακόρυφα, αγωνιστές LHRH είναι συνήθως δίνεται σε συνδυασμό με αντι-ανδρογόνα - ειδικά στους άνδρες των οποίων η νόσος έχει κάνει μετάσταση στη σπονδυλική στήλη, για να αποφευχθεί η παράλυση.

Η απότομη αύξηση της τεστοστερόνης που προκαλείται από τον τρόπο που αυτά τα φάρμακα δρουν στους υποδοχείς LHRH. Όπως εξηγείται στο σχήμα 3, ο υποδοχέας LHRH λαμβάνει κανονικά παλλόμενη μόνο επιτυχίες της LHRH. Αλλά η συνθετική εκδοχή αυτής της ορμόνης που χρησιμοποιούνται σε φαρμακευτικά σκευάσματα παραμένει «συνδεδεμένο» με τον υποδοχέα, έτσι ώστε να μην μπορεί να κλείσει. Είναι σαν να αφήνεις την τοστιέρα στη θέση "on" μόνιμα: Αρχικά θα παράγουν πολλή θερμότητα, αλλά τελικά θα κάψει τα πηνία. Ομοίως, με τη λήψη αγωνιστές LHRH, οι άνδρες μαρσάρω το σύστημα παραγωγής τεστοστερόνης και τελικά φθείρονται. (Αυτή η προσωρινή αύξηση είναι στην πραγματικότητα εκτιμάται από τους ειδικούς γονιμότητας, οι οποίοι χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα σήμερα για την εξωσωματική γονιμοποίηση.)

Ανταγωνιστή GnRH

Ένα νέο είδος φαρμάκου, abarelix (Plenaxis), έλαβε έγκριση από τον FDA το 2003, αλλά για εμπορικούς λόγους αυτή τη στιγμή δεν προωθείται ή να διατίθενται στους νέους ασθενείς στην Ευρώπη. Ωστόσο, το φάρμακο έλαβε πρόσφατα ρυθμιστική έγκριση στη Γερμανία, έτσι ώστε να μπορεί να είναι διαθέσιμο στην Ευρώπη από το τέλος του 2007.

Abarelix είναι ένας ανταγωνιστής GnRH, η οποία στοχεύει υποδοχείς στην υπόφυση και κλείνει τους μακριά χωρίς την υποχρεωτική αρχική χαρακτηριστική διέγερση των αγωνιστών. Ως εκ τούτου, αποφεύγεται ενεργοποιεί το κύμα τεστοστερόνης που δημιουργείται από LHRH αγωνιστές. (Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτό το φάρμακο, ανατρέξτε στην ενότητα "Έρευνα για abarelix.")

Αυτό το φάρμακο εγχέεται στο μυ γλουτούς κάθε δύο εβδομάδες για τον πρώτο μήνα, τότε αργότερα μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες. Επειδή υπάρχει μια μικρή πιθανότητα ότι οι άνδρες που λαμβάνουν abarelix μπορεί να εμφανίσουν αλλεργική αντίδραση, προκαλώντας χαμηλή αρτηριακή πίεση και λιποθυμία, οι ασθενείς πρέπει να παραμείνει στο γραφείο του γιατρού για 30 λεπτά μετά την ένεση για να εξασφαλιστεί ότι μια τέτοια αντίδραση δεν συμβαίνει, ή εάν δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν έγκαιρα.

Αντι-ανδρογόνα

Ορχεκτομή, DES, αγωνιστές LHRH, και ο ανταγωνιστής της GnRH όλες τις εργασίες κλείνοντας παραγωγή τεστοστερόνης στους όρχεις. Αλλά περίπου 5% έως 10% των αρσενικών ορμονών που παράγονται από τα επινεφρίδια. Αυτά τα ανδρογόνα, τα οποία συνδέονται στενά με την τεστοστερόνη, μπορεί επίσης να μετατραπεί σε DHT και προάγει την ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη.

Επειδή τα αντι-ανδρογόνα υποδοχείς στόχους σε κυτταρικό επίπεδο, μάλλον παρά στον εγκέφαλο, που έχουν ταξινομηθεί ως περιφερικώς δρώντα φάρμακα. Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει flutamide (Eulexin), bicalutamide (Casodex), και nilutamide (Nilandron). Το φάρμακο που χρησιμοποιείται συχνότερα είναι η βικαλουταμίδη, η οποία δίνεται μία φορά την ημέρα και είναι λιγότερο πιθανό από ό, τι τα άλλα να προκαλέσουν διάρροια.

Τα αντι-ανδρογόνα δίνεται συχνά σε συνδυασμό με αγωνιστές LHRH, προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι επιπτώσεις της απότομης αύξησης τεστοστερόνης που περιγράφηκε προηγουμένως. Αλλά αυτή η χρήση είναι αμφιλεγόμενη (βλέπε "Συνδυασμένη αποκλεισμό ανδρογόνων: Pro και con" παρακάτω). Αντι-ανδρογόνα μπορεί επίσης να συνταγογραφηθεί εάν μια ορχεκτομή ή LHRH αγωνιστής δεν είναι σε θέση να κρατήσει τα επίπεδα τεστοστερόνης σε αρκετά χαμηλά επίπεδα.

Τα οιστρογόνα

Διαιθυλοστιλβεστρόλη ήταν το πρώτο είδος του φαρμάκου που χρησιμοποιείται σε ορμονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη, και παραμένει σε πολύ περιορισμένη χρήση σήμερα - έστω και με τις αλλαγές δοσολογίας, και όχι ως πρώτη επιλογή. DES είναι μια συνθετική μορφή των γυναικείων ορμονών, των οιστρογόνων. Είναι αποτελεσματική στη μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης, διότι αναστέλλει την έκκριση της LHRH από τον υποθάλαμο (βλέπε Σχήμα 3).

Δυστυχώς, σε μέτριες σε υψηλές δόσεις, όπως 5 mg ανά ημέρα, DES προκαλεί σημαντικά καρδιαγγειακά προβλήματα και αυξάνει τον κίνδυνο να έχουν μια καρδιακή προσβολή. Για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος, οι γιατροί μπορεί να προσπαθήσει να μειώσει τη δόση έως 1 mg ανά ημέρα, αλλά αυτό προκαλεί ένα άλλο πρόβλημα: Σε αυτή τη δόση, τα επίπεδα τεστοστερόνης συχνά αρχίζουν την άνοδο μετά από 6 έως 12 μήνες θεραπείας. Σήμερα, DES συνήθως συνταγογραφείται σε δόση 3 mg ανά ημέρα.

Αυτό το φάρμακο συνταγογραφείται σε άνδρες που εκτιμούν την ευκολία της λήψης ένα φθηνό φάρμακο μία φορά την ημέρα. Ορισμένοι γιατροί συνιστούν τη λήψη ασπιρίνης μωρό μία φορά την ημέρα για να μειώσουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών προβλημάτων, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να παράσχει αποδεικτικά στοιχεία ότι αυτό λειτουργεί. Από την άλλη πλευρά, οι άνδρες έχουν επιλογές για την αντιμετώπιση με μια άλλη κοινή παρενέργεια του DES, γυναικομαστία.

Διαμάχες στη θεραπεία ορμονικής

Η χρήση της θεραπείας ορμονικής απαιτεί τόση τέχνη ως επιστήμη. Οι γιατροί δεν συμφωνούν πάντοτε για το πότε είναι καλύτερο να αρχίσει τη θεραπεία, αν χρειάζεται να είναι συνεχής ή μπορεί να διακοπεί και να ξεκινήσει εκ νέου σε τακτά χρονικά διαστήματα, και αν μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού είναι το καλύτερο. Εδώ είναι τα σημαντικότερα ζητήματα, τι λένε οι μελέτες - και αυτό που πιστεύουν και ακολουθούν στη δική μου πρακτική.

Την έναρξη της θεραπείας

Έχουμε καλύψει ήδη τη μακροχρόνια συζήτηση για το αν θα ξεκινήσει θεραπεία με αυξητική ορμόνη νωρίς ή αργά μετά την ανακάλυψη των μεταστάσεων. Δεδομένου ότι η χρήση της θεραπείας ορμονικής έχει επεκταθεί και σε άλλες καταστάσεις, ερωτήματα σχετικά με το πότε θα ξεκινήσει η θεραπεία μπορεί επίσης να καταλήξει.

Για χρήση ως εισαγωγική και συμπληρωματική θεραπεία. Ο γιατρός σας μπορεί να συστήσει θεραπεία με αυξητική ορμόνη πριν, κατά τη διάρκεια, και μετά από θεραπεία με ακτινοβολία. Υπάρχουν μερικές οδηγίες για το πότε ακριβώς θα ξεκινήσει η θεραπεία ορμονών και πόσο καιρό για να συνεχίσει. Επιλογές αφθονούν, και οι μελέτες δεν μπορούν να καλύψουν κάθε κατάσταση. Μπορεί να έχετε

• δύο μηνών από την ορμονοθεραπεία, που ακολουθείται από δύο μήνες της θεραπείας ακτινοβολίας σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία, για ένα σύνολο τεσσάρων μηνών

• δύο μηνών από την ορμονοθεραπεία, δύο μηνών από την ορμονική θεραπεία και θεραπεία ακτινοβολίας, που ακολουθείται από δύο μήνες θεραπείας ορμονών, για ένα σύνολο έξι μηνών

• θεραπεία και ορμονοθεραπεία ταυτόχρονη ακτινοβολία για δύο μήνες, τότε ορμονοθεραπεία για ένα σύνολο τριών ετών.

Αυτή είναι μια περιοχή όπου η τέχνη και η επιστήμη της ιατρικής μπαίνουν στο παιχνίδι. Θα επιλέξετε οποιοδήποτε ασθενή με ένα συστατικό Gleason 4 ή ψηλαφητή νόσος, κατά την φυσική εξέταση, ο οποίος είναι υποψήφιος για τη θεραπεία ακτινοβολίας. Ι συνταγογραφήσει ορμονοθεραπεία μέχρις ότου η PSA φθάσει στο χαμηλότερο σημείο του (το ναδίρ), και ότι η ναδίρ διατηρείται για ένα μήνα. Είναι συνήθως διαρκεί δύο έως τέσσερις μήνες για να φτάσει στο ναδίρ. Στη συνέχεια, ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία με ακτινοβολία, ενώ η συνέχιση της θεραπείας με ορμόνες. Πόσο καιρό ορμονική θεραπεία συνεχίζεται και μετά το τέλος της θεραπείας ακτινοβολίας εξαρτάται από το προφίλ κινδύνου του ανθρώπου. Αντιμετωπίζω μερικούς άνδρες για συνολική διάρκεια 6 μηνών, ενώ άλλοι μπορεί να αντιμετωπίζονται για 9 μήνες, ένα χρόνο, ή 18 μήνες.

Για την αύξηση του PSA. Όπως συζητήθηκε στο Τόμος 1, Τεύχος 2 του προοπτικές, όταν το PSA αυξάνεται μετά την αρχική θεραπεία και ο χρόνος διπλασιασμού είναι λιγότερο από έξι μήνες, ο γιατρός σας θα σας συστήσει πιθανώς ένα πλήρη κύκλο ορμονοθεραπεία, η οποία μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη των μεταστάσεων τα οστά. Αν ο χρόνος διπλασιασμού του PSA δηλώνει ο καρκίνος δεν είναι επιθετικός, όμως, και θέλετε να παραμένουν σεξουαλικά ενεργείς και να αποφευχθούν άλλες παρενέργειες, τότε καθυστερεί την ορμονική θεραπεία, ενώ την παρακολούθηση του PSA μπορεί να είναι ο τρόπος να πάει.

Διαλείπουσα ή συνεχή θεραπεία

Μόλις προβλέπεται, η ορμονική θεραπεία χρησιμοποιείται για να συνεχίσει για τη ζωή, αλλά οι επιστήμονες τώρα επαναξιολογεί τη στρατηγική αυτή και να διερευνηθεί κατά πόσον θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί να ληφθεί κατά διαστήματα, με τις λεγόμενες διακοπές από τη θεραπεία. Το σκεπτικό είναι ότι αυτό μπορεί να βοηθήσει όχι μόνο στην αποκατάσταση της ποιότητας ζωής - όπως, για παράδειγμα, η επιστροφή της λίμπιντο και τη σεξουαλική υγεία - αλλά επίσης να καθυστερήσουν την αντίσταση ορμόνη που τελικά αναπτύσσεται σε άνδρες που έλαβαν θεραπεία με αυξητική ορμόνη.

Κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση κατά διαστήματα η θεραπεία είναι τόσο αποτελεσματική ή πιο αποτελεσματική από τη συνεχή θεραπεία είναι τώρα σε εξέλιξη, γι 'αυτό είναι πολύ νωρίς για να πούμε με σιγουριά.

Συνδυασμένη αποκλεισμό των ανδρογόνων

Συνδυασμένη ανδρογόνων αποκλεισμός - επίσης γνωστό ως μέγιστη αποκλεισμός ανδρογόνων ή ολική αποκλεισμός ανδρογόνων - συνεπάγεται την ταυτόχρονη χρήση ενός φαρμάκου που δρα κεντρικά στον εγκέφαλο (ένας αγωνιστής LHRH ή GnRH ανταγωνιστή) και ένα άλλο που δρα περιφερειακά σε επίπεδο κυττάρου προστάτη (ένα αντι- ανδρογόνων). Με αυτό τον τρόπο, θα εμποδίσει όλη τη δραστηριότητα των ανδρογόνων - όχι μόνο την παραγωγή της τεστοστερόνης, αλλά και τη δράση του στο ίδιο το προστάτη. Θεωρητικά, αυτό θα πρέπει να κάνει θεραπεία με αυξητική ορμόνη ακόμη πιο αποτελεσματική. Αλλά σε συνδυασμό ανδρογόνων αποκλεισμό είναι αμφιλεγόμενη.

Μια μεγάλη ελεγχόμενη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine, ανέφερε ότι σε συνδυασμό ανδρογόνων αποκλεισμό (σε αυτή την περίπτωση ο αγωνιστής LHRH λευπρολίδη σε συνδυασμό με αντι-ανδρογόνα φλουταμίδιο) προσέφερε περίπου ένα 25% πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι της μονοθεραπείας (λευπρολίδη μόνο). Αλλά ένα μεγαλύτερο follow-up μελέτη, στην οποία συμμετείχαν χειρουργική επέμβαση (αντί λευπρολίδιο), δεν βρήκε κανένα πλεονέκτημα επιβίωσης, με την προσθήκη του αντι-ανδρογόνα. Η μελέτη αυτή - η οποία έχει προκαλέσει κάποια διαμάχη - σε σύγκριση με αμφίπλευρη ορχεκτομή και μόνο με την ορχεκτομή σε συνδυασμό με flutamide. (Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις μελέτες αυτές, ανατρέξτε στην ενότητα "Συνδυασμένη αποκλεισμό ανδρογόνων:. Pro και con")

Δύο μεγάλες μετα-αναλύσεις που επανεξετάζονται πολλές μελέτες που συνέκριναν σε συνδυασμό ανδρογόνων αποκλεισμό με τη μονοθεραπεία (χρησιμοποιώντας είτε μόνο χειρουργική επέμβαση ή αγωνιστές LHRH μόνο) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός που προσφέρει μόνο ένα μικρό πλεονέκτημα στην επιβίωση - και ακόμη και η διαπίστωση αυτή ήταν ασυνεπής μεταξύ των δύο αναλύσεων. Μια ανάλυση, η οποία αξιολόγηση 27 τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 8.275 άνδρες, εκτιμάται ότι τα συνδυασμένα ανδρογόνων αποκλεισμό βελτίωσε πενταετούς επιβίωσης μόνο κατά 2% έως 3%, κατ 'ανώτατο όριο. (Για περισσότερες πληροφορίες, δείτε ". Αναλύοντας τις μελέτες") Ωστόσο, το πλεονέκτημα της "μόνο" 2% έως 3%, όταν εφαρμόζεται σε χιλιάδες άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία, μεταφράζεται σε εκατοντάδες ζωές επεκταθεί - προφανώς ένα σημαντικό όφελος για τους άνδρες που αποκτούν μήνες ή ακόμη και χρόνια της ζωής ως αποτέλεσμα. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο μπορώ να χρησιμοποιήσω συνδυασμένη θεραπεία για όλους τους ασθενείς μου, οι οποίοι υποβάλλονται σε ορμονικές θεραπείες (βλέπε «Τι προτείνω," παρακάτω).

Οι περισσότεροι γιατροί ορίζουν αντι-ανδρογόνο λίγο πριν LHRH αγωνιστή θεραπεία ξεκινά και στη συνέχεια να συνεχίσει για ένα άλλο μήνα αργότερα. Κατά τον τρόπο αυτό, αντι-ανδρογόνα αντιμετώπιση την αρχική ορμή τεστοστερόνη, αλλά στη συνέχεια σταματούν όταν η αύξηση δεν είναι πλέον ένα πρόβλημα. Αυτό που πολλοί γιατροί δεν γνωρίζουν είναι ότι τα πραγματικά επίπεδα της τεστοστερόνης κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της συνδυασμένης ανδρογόνων αποκλεισμός δεν είναι διαφορετικά αν η αντι-ανδρογόνα χρησιμοποιείται ή όχι. Το δυνητικό όφελος του αντι-ανδρογόνο είναι να εμποδίσει επιδράσεις της τεστοστερόνης που κυκλοφορεί στο επίπεδο του προστάτη των καρκινικών κυττάρων.

Αυτό που ήθελα να συστήσω. Παρά το γεγονός ότι έρχεται σε αντίθεση με συμβατική σοφία, είμαι πιστός στην συνολική συνδυασμένη ανδρογόνων αποκλεισμό. Αυτό βασίζεται τόσο δική μου ανάγνωση των βασικών μελετών και την εμπειρία μου στη θεραπεία των ασθενών. Πάρτε, για παράδειγμα, η μελέτη του 1989 που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine (βλέπε "Συνδυασμένη αποκλεισμό ανδρογόνων: Pro"). Συνδυάζοντας λευπρολίδης φλουταμίδης έδωσε στον άνθρωπο με το πιο προχωρημένο καρκίνο του προστάτη άλλα επτά μήνες για να ζήσει, κατά μέσο όρο? Το πλεονέκτημα ήταν σχεδόν δύο χρόνια για τους ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη μεταστατική νόσο. Μια πιθανή επτά μηνών ή διετούς επιβίωσης άκρη δεν μπορεί να φανεί συντριπτική σε έναν ερευνητή, αλλά μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τον άνθρωπο που επλήγησαν και την οικογένειά του! Είναι επίσης ο λόγος για τον οποίο πέρασα ένα μεγάλο μέρος της επαγγελματικής μου ζωής την ανάπτυξη ενός GnRH ανταγωνιστή που μπορεί να λειτουργήσει χωρίς την απαίτηση για αντι-ανδρογόνα.

Γι 'αυτό και τείνουν να χρησιμοποιούν αντι-ανδρογόνα εκτενώς. I σπάνια, αν όχι ποτέ, που ένας ασθενής σε LHRH μονοθεραπεία. Αλλά δεν χρησιμοποιούν συνδυασμό ανδρογόνων αποκλεισμό για παρατεταμένες χρονικές περιόδους, γιατί αυτό προκαλεί ένα άλλο πρόβλημα. Αν μπλοκάρει τον υποδοχέα ανδρογόνων DHT για πάρα πολύ καιρό με αντι-ανδρογόνα, κάτι που είναι γνωστό ως σύνδρομο αντι-ανδρογόνα απόσυρση συμβαίνει. Αυτή είναι μια παράδοξη κατάσταση όπου οι αντι-ανδρογόνα δρα ως αγωνιστής - τόνωση των υποδοχέων - και όχι ως ένας ανταγωνιστής που εμποδίζει τους. Τα επίπεδα του PSA αυξάνονται, και την ορμονική θεραπεία σταματά να λειτουργεί.

Ευτυχώς, οι επιλογές εξακολουθούν να υπάρχουν όταν συμβαίνει το σύνδρομο αντι-ανδρογόνα απόσυρση. Το πρώτο πράγμα που κάνω είναι να διακόψει την αντι-ανδρογόνα φάρμακο. Οι υποδοχείς διεγείρονται πλέον, και περίπου 25% έως 30% των ανθρώπων που θα ανταποκριθεί στο άλλο σκέλος της ορμονικής θεραπείας, αγωνιστές LHRH.

Κοιτώντας προς το μέλλον

Ορμονική θεραπεία, καιρό ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, μπορεί επίσης να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ακτινοβολία και προσφέρουν μια άλλη επιλογή για τους άνδρες των οποίων η αύξηση του PSA δείχνει μια υποτροπή του καρκίνου. Καθώς κοιτάζουμε προς το μέλλον, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλές προκλήσεις για τη βελτίωση της ορμονικής θεραπείας. Πρώτον, πρέπει να προσδιοριστεί ο βέλτιστος τρόπος να τελειοποιήσουν το χρονοδιάγραμμα και τη διάρκεια της ορμονικής θεραπείας για τους ασθενείς, να παρέχουν τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα. Δεύτερον, πρέπει να βρούμε τρόπους για να ξεπεράσουν αντίστασης στα ανδρογόνα, έτσι ώστε ζωή μπορεί να επεκταθεί ακόμη περισσότερο. Τέλος, είναι σημαντικό να βρούμε τρόπους για να μειώσουν ή τουλάχιστον μετρητή παρενέργειες της ορμονικής θεραπείας, για να μειώσει τις επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ασθενών.